항체-약물 접합체(Antibody-Drug Conjugate, ADC)는 현재까지 여러 가지 ADC가 혈액암 환자들에게 효과적으로 사용되고 있습니다. 이 항암제는 암세포에만 선택적으로 작용하여 치료효과는 높이고 부작용은 최소화할 수 있는 차세대 항암제 중 하나입니다. 항체-약물 접합체의 구성요소와 작용원리, 종류에 대해서 알아보겠습니다.
1. 항체-약물 접합체의 구성 요소
항체-약물 접합체는 단클론 항체, 세포 독성 약물, 링커 이렇게 세 가지 주요 구성 요소로 이루어져 있습니다. 단클론 항체(Monoclonal Antibody, mAb)는 단 하나의 항원 결정기에만 결합하는 순수한 항체로 특정 암세포 표면의 항원(표면 단백질)을 인식하여 선택적으로 결합하는 역할을 합니다. 단클론 항체는 암세포를 표적화하여 약물이 정상 세포에 영향을 미치는 것을 최소화하는데 중요한 역할을 합니다. 전신에 작용하는 기존의 화학요법과는 달리 표적 세포에만 세포 독성 약물을 전달하므로 부작용이 적은 편입니다. 세포 독성 약물(Cytotoxic Drug)은 세포 내로 들어가 암세포의 빠른 성장과 분열을 억제하는 역할을 합니다. 일반적으로 사용되는 세포 독성 약물은 DNA에 직접 결합하여 DNA 분자 자체를 파괴하고 DNA의 동일 나선 혹은 이중 나선 구조를 손상시키거나 암세포의 성장, 분열 및 분화를 방해하여 세포의 사멸을 유도합니다. 링커(Linker)는 단클론 항체와 세포 독성을 가진 약물(항암제)을 연결하는 구조물로 혈액 내에서는 링커가 안정적으로 유지되다가 암세포 내부에서는 쉽게 분리되어 방출되도록 설계됩니다. 링커의 안정성은 항체-약물 접합체의 효능과 치료 효과에 중요한 영향을 미칩니다.
2. 작용 원리
항체-약물 접합체는 아주 정교한 매커니즘으로 암세포를 표적하여 파괴합니다. 항체는 암세포 표면에 있는 CD19, CD22, CD33과 같은 특정 항원을 인식하여 결합합니다. 항체가 결합하는 항원은 주로 암세포에만 발현되어 있으므로 정상 세포의 손상을 최소화하여 암세포를 파괴할 수 있습니다. 항체가 암세포 표면의 특정 항원에 결합하면 ADC는 암세포 내부로 들어갑니다. ADC가 암세포로 들어가는 과정은 세포 내로 물질을 끌어들이는 세포 작용인 엔도사이토시스(endocytosis)를 통해서 이루어집니다. 암세포 내부로 들어간 ADC는 세포소기관인 리소좀 내에서 약산성 환경(PH 4.8)에서 링커가 가수분해되고 세포 독성 약물을 방출합니다.
3. 혈액암에 사용되는 종류
표적항원 CD30을 인식하여 결합하는 브렌툭시맙 베도틴(Brentuximab Vedotin)은 세포 독성 약물로 MMAE(Monomethyl Auristatin E, 미세소관 억제제)를 가지고 있습니다. CD30은 호지킨 림프종 세포의 표면에 과발현되어있는 항원입니다. 브렌툭시맙 베도틴은 CD30을 인식하여 결합한 후 암세포 내부로 들어가 MMAE를 방출하고 그 후 이 약물이 미세소관을 파괴하고 세포 분열을 방해하여 최종적으로 암세포를 파괴합니다. 표적항원 CD22를 인식하여 결합하는 이노투주맙 오조가마이신(Inotuzumab Ozogamicin)은 세포 독성 약물로 DNA 절단제인 칼리케아미신(Calicheamicin)을 가지고 있습니다. CD22는 B세포에 특이적으로 발현되는 항원으로 이노투주맙 오조가마이신은 CD22를 표적으로 하여 암세포 내부로 칼리케아미신을 전달합니다. 칼리케아미신은 DNA의 TCCTAGGA 서열의 홈에 결합한 후 DNA 이중가닥을 절단하여 DAN의 복제를 중지시킵니다. 표적항원 BCMA(B-Cell Maturation Antigen)를 인식하여 결합하는 벨란타맙 마포도틴(Belantamab Mafodotin)은 세포 독성 약물로 MMAF(Monomethy Auristatin F)를 가집니다. BCMA는 B세포에 발현되는 항원으로 벨란타맙 마포도틴은 BCMA에 결합하여 다발성 골수종 세포에 MMAF를 방출합니다. MMAF는 미세소관 억제제로 튜불린(tubulin) 중합 과정을 차단하여 세포 분열 주기를 중지시키고 세포 사멸을 유도합니다. 폴라투주맙 베도틴(Polatuzumab Vedotin)은 B세포 수용체 복합체의 일부인 CD79b에 결합하여 B세포 림프종 표면에 MMAE를 전달하고 미세소관 억제제인 MMAE는 세포 분열을 방해하여 암세포를 파괴합니다.
항체-약물 접합체는 암 치료에서 새로운 가능성을 열어주는 약물로 특히 혈액암에서 많은 진전을 이루어왔고 치료 성과도 긍정적입니다. 그리고 면역요법과 방사선요법, 기존 화학요법 등과 병용 치료가 가능하므로 치료의 효율을 극대화할 수 있습니다.